十年前，毕凡因为身手不凡闻名上海滩，在数次你死我活的帮派斗争中与投靠他的杜邦结成生死之交。殊不知杜邦早已和黑社会大佬谭世杰狼狈为奸，二人设下苦肉连环计，借毕凡之手除掉了华商会会长胡万龙，一举称霸上海滩。毕凡新婚妻子雪如意外识破杜邦真面目，惨遭毒害！毕凡不明就里，被追杀数次，身负重伤，被逼远走他乡。十年后，杜邦成为巡捕房华总探长，与谭世杰沆瀣一气，纵横黑白两道！毕凡隐姓埋名归来，先借一本风靡全上海的侦探小说包装自己，令黑势力不敢对其轻易下手，继而重张东方福尔摩斯侦探所，发誓要以自己的方式报仇雪恨！杜邦见状，惊恐之余，暗中挑拨毕与谭正面冲突，意欲渔翁得利。这时，一位酷似雪如的女孩出现在毕凡面前，她叫林曼华，是如雪的小表妹。巡捕房年轻探员周鸣暗恋曼华，见他对毕凡崇拜不已，不免心生醋意，处处与毕凡做对较劲。而杜邦的爱女杜真偏偏又在狂追周鸣。几人的情感，交织一处，剪不断理还乱。另一边，谭世杰勾结杜邦，妄图侵吞曼华之父林豫宗的西药公司！
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